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9月15日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點實驗室金帆團隊聯(lián)合中國科學(xué)院成都文獻情報中心楊帥團隊，在國際期刊《自然·物理學(xué)》發(fā)表最新研究成果，首次破解了細菌頻率調(diào)制（FM）信號處理的物理密碼。

研究發(fā)現(xiàn)，在三基因調(diào)控系統(tǒng)中，頻率調(diào)制可比傳統(tǒng)振幅調(diào)制提升約2個比特的信息熵，從而實現(xiàn)對多基因系統(tǒng)的精確協(xié)調(diào)控制。

這是定量合成生物學(xué)全國重點實驗室繼今年3月揭示細菌信號“編碼”規(guī)律后，在“解碼”機制研究方面取得的又一重要突破。研究在提升人工生命系統(tǒng)的理性設(shè)計能力的同時，也為合成生物學(xué)開辟了全新的設(shè)計維度。

打破傳統(tǒng)策略 工程化破解頻率解碼機制

當前，合成生物學(xué)面臨一項核心挑戰(zhàn)：如何仿效自然界實現(xiàn)多個基因的精確協(xié)調(diào)控制？現(xiàn)有調(diào)控方法大多基于“振幅調(diào)制”，即調(diào)節(jié)信號強度來操控基因表達。

然而，自然界中普遍存在的振蕩現(xiàn)象——從細胞內(nèi)的鈣離子振蕩到轉(zhuǎn)錄因子的脈沖動態(tài)——表明“頻率調(diào)制”可能是一種更加高效的信息編碼方式。

“就像收音機可以通過FM獲得比調(diào)幅（AM）更清晰的信號一樣，細菌也可能利用頻率調(diào)制來實現(xiàn)更精細的基因調(diào)控。”金帆介紹，“但細菌究竟是如何‘解碼’這些頻率信號的，一直是領(lǐng)域內(nèi)未解的難題。”

研究團隊采用合成生物學(xué)工程化手段，通過基因編輯技術(shù)在銅綠假單胞菌中重構(gòu)了簡化的細菌信號分子環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號傳遞通路，并巧妙利用光控合成系統(tǒng)替代內(nèi)源性cAMP合成機制，用組成型啟動子替代天然的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，成功構(gòu)建出可精確控制和定量監(jiān)測的“頻率解碼cAMP電路”（FDCC）。

“這就像是為細菌安裝了一個可編程的‘信號接收器’。”楊帥介紹，“我們可以精確控制輸入什么樣的頻率信號，并觀察細菌是如何‘理解’和‘響應(yīng)’這些信號的。”

通過嚴格的時間尺度分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)FDCC系統(tǒng)天然呈現(xiàn)三個功能明確的模塊：“波形轉(zhuǎn)換器”負責(zé)將周期性光刺激轉(zhuǎn)化為cAMP的鋸齒波濃度變化；“閾值濾波器”借助分子間的協(xié)同結(jié)合，實現(xiàn)對不同頻率信號的選擇性過濾；“積分器”則將動態(tài)頻率信息轉(zhuǎn)化為穩(wěn)態(tài)的蛋白表達水平。

據(jù)了解，該分層架構(gòu)的精妙設(shè)計，在于每一模塊均在自己的“最佳工作頻率”區(qū)間運行，三者協(xié)同運作實現(xiàn)了從頻率到振幅的完美轉(zhuǎn)換。

大設(shè)施賦能 頻率調(diào)制實現(xiàn)信息熵躍升

研究團隊構(gòu)建了從微觀分子反應(yīng)到宏觀系統(tǒng)行為的多層次理論框架。數(shù)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的無量綱參數(shù)如同“頻率開關(guān)”，控制著系統(tǒng)優(yōu)先傳遞高頻或低頻信號。

值得一提的是，該理論預(yù)測與實驗數(shù)據(jù)相關(guān)性達99.2%，這一精度在復(fù)雜生物系統(tǒng)的研究中尤為難得。

依托深圳合成生物研究重大科技設(shè)施的自動化實驗平臺，研究團隊首次以精準的定量數(shù)據(jù)，揭示了頻率調(diào)制的顯著優(yōu)勢。

據(jù)了解，自動化實驗平臺集成可編程光信號控制、細菌培養(yǎng)搖動、自動化溶液處理和熒光測量四個核心功能模塊，能夠并行處理大量實驗樣本，并對每個獨立樣本進行不同參數(shù)的光調(diào)控。在超過12小時的長時間實驗中，該平臺表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，96個平行樣本的檢測指標波動極小，高通量、自動化的實驗?zāi)芰橄到y(tǒng)性驗證提供了關(guān)鍵保障。

通過對大量數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析，團隊發(fā)現(xiàn)頻率調(diào)制可極大提升細菌的信息處理能力。

“這意味著通過頻率調(diào)制，細菌的信息處理能力從‘單車道’變成了‘多車道’，能夠精確控制更多基因的表達，最終實現(xiàn)更復(fù)雜、更精細的生物功能。”金帆說，“頻率調(diào)制以更簡潔的遺傳結(jié)構(gòu)，為合成生物學(xué)帶來了更精準、更復(fù)雜的調(diào)控新維度，將顯著提升代謝工程中多通路協(xié)調(diào)優(yōu)化與細胞治療中響應(yīng)性設(shè)計的能力。”

據(jù)團隊介紹，定量合成生物學(xué)全國重點實驗室聚焦世界科技前沿，圍繞生命功能涌現(xiàn)性原理，建立起定量合成生物學(xué)底層理論框架。

目前，團隊依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施系統(tǒng)構(gòu)建了“定量解析—理性設(shè)計—自動構(gòu)建”全鏈條創(chuàng)新體系。該設(shè)施實現(xiàn)了從菌株設(shè)計、構(gòu)建、測試到學(xué)習(xí)的工程化閉環(huán)，顯著提升了合成生物底盤菌株的研發(fā)與篩選效率。

（受訪單位供圖）