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在化學(xué)生物學(xué)研究中，科學(xué)家掌握一種強(qiáng)大的“分子地圖繪制技術(shù)”——鄰近標(biāo)記技術(shù)，它能在細(xì)胞的特定位置催化并標(biāo)記周圍的環(huán)境。這使得科學(xué)家能夠精準(zhǔn)識(shí)別特定分子在微觀世界中的“社交圈”，“觀測(cè)”生命過(guò)程。既然鄰近標(biāo)記技術(shù)擁有如此強(qiáng)大的“標(biāo)記”能力，能否將其從實(shí)驗(yàn)室里的“觀測(cè)工具”變?yōu)橐粋€(gè)“治療工具”，利用它主動(dòng)改造細(xì)胞，解決醫(yī)學(xué)難題？

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心韓碩研究團(tuán)隊(duì)給出了肯定答案。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)發(fā)一種深紅光或超聲波響應(yīng)的工程化納米酶，將鄰近標(biāo)記技術(shù)改造為一種強(qiáng)大的“治療武器”，成功實(shí)現(xiàn)了這一設(shè)想。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)在腫瘤上人為制造出難以逃逸的靶點(diǎn)，不僅有望解決免疫療法中的核心難題，更能激發(fā)體內(nèi)持久而強(qiáng)大的全身性抗腫瘤效應(yīng)。相關(guān)研究成果于9月10日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》。

“在癌癥免疫治療中，免疫細(xì)胞需要足夠強(qiáng)、足夠多的‘信號(hào)’才能發(fā)起攻擊，但癌細(xì)胞表面的天然信號(hào)往往非常稀疏。”韓碩解釋，“我們將這種信號(hào)稱為‘抗原密度’。在研究中，我們通過(guò)化學(xué)催化反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞表面增加人工抗原密度，將其抗原密度擴(kuò)增至100倍以上，顯著增強(qiáng)免疫識(shí)別效率，進(jìn)而增強(qiáng)免疫殺傷力?！?/p>

在實(shí)驗(yàn)小鼠中，研究人員通過(guò)深紅光或超聲波對(duì)工程化納米酶下達(dá)標(biāo)記指令，在癌細(xì)胞表面“無(wú)中生有”地制造出一個(gè)強(qiáng)大的人造靶標(biāo)。隨后，一種特制的雙特異性T細(xì)胞接合劑被引入，它能同時(shí)抓住癌細(xì)胞的人工抗原“補(bǔ)丁”和免疫T細(xì)胞。這種高密度的標(biāo)記，并非簡(jiǎn)單的“指引”，更像是吹響戰(zhàn)斗的“集結(jié)號(hào)”。它能促使T細(xì)胞表面的相關(guān)識(shí)別受體高效聚集，觸發(fā)T細(xì)胞的“最強(qiáng)攻擊模式”，從而對(duì)光或超聲波引導(dǎo)的部位實(shí)施精準(zhǔn)的毀滅性打擊。

當(dāng)癌細(xì)胞被摧毀后，其內(nèi)部更多的“犯罪證據(jù)”，即腫瘤相關(guān)抗原會(huì)暴露出來(lái)。這些新線索會(huì)被免疫系統(tǒng)的“情報(bào)部門(mén)”，如抗原呈遞細(xì)胞獲取，并傳遞至全身免疫系統(tǒng)，幫助免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)自主識(shí)別這類癌細(xì)胞。此時(shí)，免疫系統(tǒng)不僅能主動(dòng)攻擊遠(yuǎn)處逃逸的“同伙”，還能形成長(zhǎng)期記憶。即使未來(lái)有新的同種癌細(xì)胞出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也能立刻識(shí)別并清除，其效果如同為機(jī)體接種了“腫瘤疫苗”。

目前，該研究在實(shí)驗(yàn)小鼠和體外臨床腫瘤樣本中均取得良好療效，有望為開(kāi)發(fā)更智能、更高效的下一代免疫療法開(kāi)辟全新的道路。韓碩介紹，“在體外試驗(yàn)中，免疫激活和殺傷效率較非抗原擴(kuò)增的傳統(tǒng)方法顯著提升。在小鼠試驗(yàn)中，小鼠的原發(fā)腫瘤體積縮小80%以上，同時(shí)遠(yuǎn)端未治療的腫瘤也因免疫系統(tǒng)激活同步得到抑制。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)顯示，被治愈的小鼠對(duì)二次腫瘤接種具備完全免疫能力，可誘導(dǎo)長(zhǎng)效的免疫記憶?！?/p>